Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc. Để xa tầm tay trẻ em. Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần biết thêm thông tin xin hỏi ý kiến bác sĩ của bạn.

1. MÔ TẢ

1.1. Nhóm được lý / điều trị

Tamiflu là một thuốc kháng vi rút

Mã ATC: J05AH02

1.2. Dạng dược phẩm

Viên nang cứng

Viên nang 30 mg gồm thân nang mờ đục màu vàng nhạt có in chữ "ROCHE" và nắp mờ đục màu vàng nhạt có in "30mg". Chữ in màu xanh.

Viên nang 45 mg gồm thân nang mờ đục màu ghi có in chữ "ROCHE" và nấp mờ đục màu ghi có in "45mg". Chữ in màu xanh.

Viên nang 75 mg gồm thân nang mờ đục màu ghi có in chữ "ROCHE" và nập mờ đục màu vàng nhạt có in "75mg". Chữ in màu xanh.

1.3. Đường dùng

Đường uống.

1.4. Tính vô trùng / Bức xạ

Không áp dụng.

1.5. Thành phần định tính và định lượng

Hoạt chất: oseltamivir phosphat.

Mỗi viên nang 30mg chứa 39,4mg oseltamivir phosphat, tương đương với 30mg oseltamivir.

Mỗi viên nang 45mg chứa 59,1mg oseltamivir phosphat, tương đương với 45mg oseltamivir.

Mỗi viên nang 75mg chứa 98,5mg oseltamivir phosphat, tương đương với 75mg oseltamivir.

Danh sách tá dược

Sorbitol và natri benzoat

Tá dược trong viên nang: Tinh bột hồ hóa sơ bộ, Povidine K 30, Natri carboxymetyl cellulose mạch cầu, khoáng vật magiê hydrat silicat, Natri stearyl fumarat.

Tả được trong bột pha huyền dịch: Sorbitol, Titan dioxit, Natri benzonat, Gôm xanthan, Mononatri xitrat, Sacarin Natri, PERMASEAL 11900-31 Tutti Frutti.

2. CÁC ĐẶC TÍNH LÂM SÀNG

2.1 Chỉ định điều trị

Điều trị bệnh cúm

Tamiflu được chỉ định để điều trị bệnh cúm ở người lớn và trẻ em bao gồm cả trẻ sơ sinh đủ tháng có biểu hiện triệu chứng điển hình của cúm trong thời gian vi rút cúm đang lưu hành trong cộng đồng. Hiệu quả đã được chứng minh khi bệnh nhân bắt đầu điều trị trong vòng hai ngày sau khi xuất hiện triệu chứng cúm đầu tiên.

Phòng ngừa bệnh cúm

Phòng ngừa cúm ở những người từ 1 tuổi trở lên sau khi tiếp xúc với bệnh nhân cúm đã được chẩn đoán lâm sàng trong giai đoạn vì rút cúm đang lưu hành trong cộng đồng.

Việc sử dụng Tamiflu hợp lý để phòng ngừa cúm cần được xác định cụ thể đối với từng trường hợp dựa vào tình huống và yêu cầu bảo vệ của quần thể. Trong những tình huống đặc biệt (ví dụ trong trường hợp các chúng lưu hành và chủng vi rút vaccin không tương ứng, và đại dịch), nên cân nhắc phòng ngừa theo mùa đối với những người từ 1 tuổi trở lên

Tamiflu được chỉ định để phòng ngừa sau phơi nhiễm cúm ở trẻ nhỏ dưới 1 tuổi khi đại dịch cúm bùng phát.

Tamiflu không thay thế cho việc tiêm vaccin phòng cúm.

Việc sử dụng thuốc kháng vi rút trong điều trị và phòng ngừa cúm nên được xác định trên cơ sở những khuyến cáo chính thức. Việc quyết định về việc sử dụng oseltamivir trong điều trị và dự phòng cúm cân cân nhắc dựa trên những thông tin về các đặc tính của các vi rút cúm lưu hành, thông tin về các mẫu nhạy cảm thuốc cúm cho mỗi mùa và tác động của căn bệnh này tại các khu vực địa lý và quần thể bệnh nhân khác nhau.

2.2. Liều lượng và Cách dùng

Tamiflu có thể được dùng kèm hoặc không kèm theo thức ăn. (Xem mục 3.2 Các đặc tính dược động học). Tuy nhiên, dùng Tamiflu kèm với thức ăn có thể làm tăng khả năng dung nạp thuốc ở một số bệnh nhân.

Trong trường hợp huyền dịch uống Tamiflu không sẵn có, người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em không thể nuốt viên thuốc vẫn có thể uống đúng liều lượng (xem phần Hướng dẫn pha trộn ở cuối tờ hướng dẫn sử dụng này). Pha chế tại hiệu thuốc là lựa chọn tốt nhất.

Liều chuẩn:

Điều trị bệnh cúm

Nên bắt đầu điều trị vào ngày thứ nhất hoặc ngày thứ hai khi xuất hiện các triệu chứng đầu tiên của bệnh cúm.

Người lớn và thanh thiếu niên:

Ở người lớn và thanh thiếu niên từ 13 tuổi trở lên, liều khuyên dùng là uống viên nang Tamiflu 75mg hai lần mỗi ngày, trong 5 ngày. Trong trường hợp không thể nuốt được viên nang, có thể dùng dạng huyền dịch với liều 75mg Tamiflu hai lần mỗi ngày, trong 5 ngày.

Trẻ em:

Trẻ có cân nặng trên 40 kg nếu có thể nuốt được viên nạng, cũng có thể được điều trị với liều uống viên nang 75mg hai lần mỗi ngày hoặc một viên nang 30mg cộng với một viên nang 45mg hai lân mỗi ngày, thay vì dùng Tamiflu dạng huyền dịch với liều khuyên dùng như bảng dưới đây.

Liều uống được khuyên dùng của Tamiflu cho trẻ từ một tuổi trở lên:

Trẻ em dưới 1 tuổi:

Liều uống Tamiflu khuyến cáo cho trẻ từ 0 đến 12 tháng là 3 mg/kg hai lần một ngày, dùng trong 5 ngày. Liều dùng khuyến cáo này không áp dụng cho trẻ sơ sinh có số tuần tuổi dưới 36 tuần kể từ khi thụ thai.

* Bảng này không thể hiện tất cả các cân nặng có thể cho cả các bệnh nhân dưới 1 tuổi, liều khuyến cáo là 3mg/kg

Tamiflu dạng bột pha hỗn dịch nên được pha chế bởi dược sĩ trước khi phân phát tới tay bệnh nhân (xem phần 4.2 Hướng dẫn đặc biệt cho việc việc sử dụng, hủy bỏ thuốc)

Phòng ngừa bệnh cúm

Người lớn và thanh thiếu niên:

Liều uống Tamiflu khuyên dùng để phòng ngừa bệnh cúm sau khi tiếp xúc với người bị nhiễm cúm là 75mg ngày một lần, trong ít nhất 10 ngày. Nên bắt đầu việc sử dụng trong vòng hai ngày sau khi tiếp xúc với nguồn bệnh. Liều khuyên dùng để phòng bệnh cúm trong suốt thời gian có dịch ở cộng đồng là dùng 75mg ngày một lần. Tính an toàn và hiệu quả của việc dùng thuộc đã được chứng minh cho tới 6 tuần. Chừng nào vẫn còn dùng thuốc thì thời gian bảo vệ của thuốc vẫn còn.

Trẻ em từ 1 tuổi:

Trẻ có cân nặng trên 40 kg nếu có thể nuốt được viên nang, cũng có thể được điều trị phòng bệnh cúm với viên nang 75mg một lần mỗi ngày hoặc một viên 30 mg cộng với một viên 45 mg một lần mỗi ngày, trong 10 ngày, thay vì dùng Tamiflu dạng huyền dịch với liều khuyên dùng như bảng dưới đây.

Liều uống được khuyên dùng của Tamiflu để phòng ngừa bệnh cúm cho trẻ từ một tuổi trở lên:

Tamiflu dạng bột pha huyền dịch uống nên được pha chế bởi dược sĩ trước khi dùng cho bệnh nhân (Xem mục 4.2 Hướng dẫn đặc biệt cho việc Sử dụng, Bảo quản và Hủy bỏ thuốc).

2.2.1 Những hướng dẫn liều dùng đặc biệt:

Bệnh nhân suy thận

Điều trị bệnh cúm

Không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine trên 60 ml/phút. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 30-60 ml/phút, cần giảm liều Tamiflu xuống 30mg uống hai lần một ngày, trong 5 ngày. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 10-30 ml/phút, cần giảm liều Tamiflu xuống 30mg uống ngày một lần, trong 5 ngày. Ở những bệnh nhân đang thẩm phân máu định kỳ, nếu triệu chứng cúm xuất hiện trong khoảng thời gian 48 giờ giữa hai lần thẩm phân máu có thể dùng liều khởi đầu 30 mg Tamiflu trước khi bắt đầu thẩm phân máu. Để nồng độ thuốc trọng huyết tương được duy trì trong khoảng trị liệu, nên dùng một liều 30 mg Tamiflu sau mỗi lần thẩm phân máu. Đối với thẩm phân phúc mạc, nên dùng một liều 30 mg Tamiflu trước khi bắt đầu thẩm phân máu và sau đó bổ sung các liều 30 mg mỗi 5 ngày (Xem mục 3.2.5 Đặc tính Dược động học ở những đổi tượng đặc biệt và mục 2:4 Những Cảnh báo và Thận trọng). Dược động học của oseltamivir chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân “bệnh thận giai đoạn cuối” (tức là độ thanh thải creatinin < 10ml/phút) không đang thẩm phân máu. Do đó, không có liều khuyên dùng cho nhóm bệnh nhân này.

Phòng ngừa bệnh cúm

Không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine trên 60 ml/phút. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 30-60 ml/phút, liều dùng Tamiflu nên được giảm xuống còn 30 mg, một ngày uống một lần. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 10-30 ml/phút, cần giảm liều Tamiflu xuống 30 mg uống cách ngày một lần. Ở những bệnh nhân đang thẩm phân máu định kỳ, có thể dùng liều khởi đầu 30 mg Tamiflu trước khi bắt đầu thẩm phân máu. Để nồng độ thuốc trong huyết tương được duy trì trong khoảng trị liệu, nên dùng một liều 30 mg Tamiflu sau mỗi những lần thẩm phân máu xen kẽ. Đối với thẩm phân phúc mạc, nên dùng 1 liều 30 mg Tamiflu trước khi bắt đầu thẩm phân máu và sau đó bổ sung các liều 30 mg mỗi 7 ngày. (Xem mục 3.2.5 Đặc tính Dược động học ở những đối tượng đặc biệt và mục 2.4 Những Cảnh báo và Thận trọng). Dược động học của oseltamivir còn chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân “bệnh thận giai đoạn cuối” (tức thanh thải creatinin là độ < 10ml/ phút) không đang thẩm phân máu. Do đó, không có liều khuyên dùng cho nhóm bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy gan

Không cần điều chỉnh cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ hoặc vừa khi được điều trị hoặc phòng ngừa bệnh cúm (Xem mục 3.2.5 Đặc tính Dược động học ở những đồi tượng đặc biệt). Độ an toàn và đặc tính dược động học ở bệnh nhân suy gan nặng chưa được nghiên cứu.

Bệnh nhân suy giảm miễn dịch

Việc dự phòng cúm mùa cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch từ 1 tuổi trở lên được khuyên là 12 tuần. Không cần điều chỉnh liều (xem mục 2.2).

Người già

Không cần điều chỉnh liều cho người già khi được điều trị hoặc phòng ngừa bệnh cúm (Xem mục 3.2.5 Đặc tính Dược động học ở những đối tượng đặc biệt)

Trẻ em

Tính hiệu quả và an toàn trong việc phòng ngừa cúm của Tamiflu ở trẻ dưới một năm tuổi chưa được xác lập (Xem mục 3,2,5 Đặc tính Dược động học ở những đối tượng đặc biệt). Các dữ liệu dược động học chỉ ra rằng liều 3 mg/kg hai lần một ngày ở trẻ từ 0 đến 12 tháng tuổi cho nồng độ tiên chất và chất chuyên hoá có hoạt tính trong huyết tương ở đa số bệnh nhi tương tự như nồng độ có hiệu quả lâm sàng ở trẻ lớn hơn và người lớn (Xem mục 2.1 Chỉ định điều trị)

2.3. Chống chỉ định

Quá mẫn với oseltamivir phosphate hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

2.4. Những Cảnh báo và Thận trọng

Oseltamivir chỉ có hiệu quả đối với bệnh gây ra bởi vì rút cúm. Không có bằng chứng cho thấy hiệu quả của oseltamivir trong bất kỳ bệnh nào gây ra bởi các tác nhân khác ngoài vì rút cúm.

Tamiflu không thay thế cho việc tiêm vaccin phòng cúm. Sử dụng thuốc Tamiflu không ảnh hưởng đến việc kiểm tra sức khỏe cá nhân để tiêm phòng cúm hàng năm. Việc bảo vệ chống lại bệnh cúm chỉ duy trì trong thời gian dùng Tamiflu. Chỉ nên sử dụng Tamiflu để điều trị và phòng ngừa bệnh cúm khi có dữ liệu dịch tễ học đáng tin cậy cho thấy răng vi rút cúm đang lưu hành trong cộng đồng.

Tính nhạy cảm của các chủng vi rút cúm lưu hành với oseltamivir đã được chứng minh là thay đổi rất nhiều. Do đó, người kê đơn nên đưa vào các thông tin mới nhất hiện có trên các mẫu nhạy cảm với oseltamivir của vi rút đang lưu hành trước khi quyết định có nên sử dụng Tamiflu hay không

a. Các phản ứng da / phản ứng quá mẫn nghiêm trọng

Đã phát hiện các trường hợp sốc phản vệ và phản ứng da nghiêm trọng bao gồm hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnsons, và phát ban đa hình thái khi dùng Tamiflu trong các báo cáo sau lưu hành thuốc. Nên ngừng điều trị Tamiflu và thay bằng các trị liệu thích hợp nếu xảy ra hoặc nghi ngờ bị các phản ứng dị ứng trên da.

b. Các biến cố tâm thần kinh

Cúm có thể có liên quan đến các triệu chứng về thần kinh và hành vi, bao gồm cả những biến cố như ảo giác, mê sảng, hành vi bất thường, một số trường hợp có thể dẫn đến tử vong. Những biến cố có thể xuất hiện dưới dạng bệnh cảnh của viêm não hoặc bệnh não nhưng cũng có thể xuất hiện mà không kèm biểu hiện nghiêm trọng.

Đã có những báo cáo sau lưu hành (phần lớn từ Nhật bản) cho thấy các trường hợp mê sảng và hành vi bất thường có thể làm bị thương và trong một số trường hợp dẫn đến tử vong, ở những bệnh nhân mắc cúm có điều trị bằng Tamiflu.

Do những biến cố này là những báo cáo tự nguyện trên lâm sảng, tần suất của biến cố không thể ước tính chính xác nhưng dự tính tần suất ở mức không phổ biến dựa trên dữ liệu về việc sử dụng Tamiflu. Những biến cố này phần lớn xuất hiện ở bệnh nhân trẻ em và thường khởi phát đột ngột, được giải quyết nhanh chóng. Vai trò của Tamiflu trong những biến cố này chưa được biết rõ. Theo dõi sát bệnh nhân mắc cúm để phát hiện các biểu hiện bất thường. Nếu các triệu chứng tâm thần kinh xuất hiện, đánh giá nguy cơ và lợi ích của việc tiếp tục điều trị cho từng bệnh nhân.

c. Nhiễm trùng

Một số nhiễm trùng nghiêm trọng có thể khởi phát với các triệu chứng giống cúm hoặc có thể cùng xuất hiện với cúm hoặc xuất hiện do biến chứng của việc nhiễm cúm. Tamiflu thường không phòng được những biến chứng này.

d. Hạn chế của nhóm dân số nghiên cứu

Hiệu quả của Tamiflu trong việc điều trị bệnh cúm trên những bệnh nhân có bệnh tim mạch mạn tính và/ hoặc bệnh hô hấp là chưa được xác định. Không có sự khác biệt về nhóm điều trị về tần suất biến chứng giữa bằng Tamiflu với nhóm dùng giả dược trong nhóm dân số này. Chưa có thông tin về việc điều trị cúm cho những bệnh nhân mặc cúm kèm với các biểu hiện bệnh nghiêm trọng khác hoặc các tình trạng bất ổn khác đòi hỏi phải nhập viện.

Hiệu quả của Tamiflu trong việc điều trị và phòng ngừa cúm chưa được xác định cho những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch.

Hiệu quả và độ an toàn của Tamiflu trong việc phòng cúm cũng chưa được xác định cho bệnh nhân trẻ em dưới 1 tuổi.

e. Suy thận nặng

Cần điều chỉnh liều lượng trong phòng và điều trị cúm ở thanh thiếu niên tuổi từ 13-17 tuổi và người lớn bị suy thận nặng. Hiện không có đủ dữ liệu lâm sàng trên trẻ em (từ 1 tuổi trở lên) bị suy y thận thận để khuyến cáo liều dùng của thuốc.

2.4.1. Tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Tamiflu không có tác dụng phụ nào lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

2.4.2 Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác

Thông tin từ những nghiên cứu về dược lý và được động học của oseltamivir phosphate cho cho thấy không có khả năng xảy ra các tương tác thuốc có ý nghĩa về mặt lâm sảng.

Một lượng lớn oseltamivir phosphate được chuyển hoá thành hợp chất có hoạt tính nhờ esterase, xảy ra chủ yếu ở yếu ở gan. Các tương tác thuốc do sự cạnh tranh với esterase vẫn chưa được báo cáo nhiêu trọng y văn. Do oseltamivir và chất chuyển hóa có hoạt tính đều gắn kết kém với protein huyết tương, khả năng tương tác do chiếm chỗ của thuốc khó có thể xảy ra. chiếm

Các nghiên cứu in vitro cho thấy cá oseltamivir phosphate lẫn chất chuyển hoá có hoạt tính đều không phải là chất nền tốt cho men oxidase có chức năng hỗn hợp P450 hoặc cho men glucuronyl transferases. (Xem mục 3.2. Các đặc tính được động học). Không có cơ sở nào về mặt cơ chế cho thấy có sự tương tác với thuốc ngừa thai dùng đường uống.

Cimetidine, một chất ức chế không đặc hiệu của các đồng dạng cytochrome P450 và là chất cạnh cạnh tranh tranh với những thuốc gốc ba-zơ hoặc thuốc cation hoá để bài tiết qua ống thận, không có ảnh hưởng gì lên nồng độ trong huyết tương của oseltamivir hoặc chất chuyển hoá có hoạt tính của nó.

Xét về mặt lâm sàng, các tương tác thuốc quan trọng có liên quan đến sự cạnh tranh để bài tiết qua ống thận khó có thể xảy ra do giới hạn an được biết của hầu hết các thuốc, đặc điểm thải trừ toàn đã của chất chuyển hoá có hoạt tính (sự lọc ở vi cầu thận và bài tiết ở ống thận dưới dạng anion) và khả năng thải trừ của những đường này. Dùng thuốc đồng thời với probenecid sẽ làm tăng nồng độ các chất chuyển hoá có hoạt tính lên gần gấp đôi do làm giảm sự bài tiết chủ động của chúng ở ống thận. Tuy vậy, nhờ giới hạn an toàn của chất chuyển hoá có hoá có hoạt tính rất rộng nên không cần thiết phải điều chỉnh liều khi dùng thuốc chung với probenecid.

Dùng thuốc đồng thời với amoxicillin không làm thay đổi nồng độ của cả hai loại thuốc trong huyết tương, điều này cho thấy răng sự cạnh tranh để được bài tiết dưới dạng anion là rất yếu.

Dùng thuốc đồng thời với paracetamol không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của oseltamivir, chất chuyển hoá có hoạt tính của nó, hoặc paracetamol.

Không có tương tác thuốc về dược động học giữa oseltamivir hoặc chất chuyển hoá chính của nó được ghi nhận khi dùng chung oseltamivir với paracetamol, acid acetyl-salicylic, cimetidine hoặc các thuốc kháng acid (magnesium và hydroxid nhôm và carbonate canxi), warfarin, rimantadine hoặc amantadine.

Trong các nghiên cứu lâm sàng điều trị và dự phòng pha III, người ta đã dùng Tamiflu chung với các thuốc thông dụng khác như thuốc ức chế men chuyển (enalapril, captopril), các thiazide lợi tiểu (bendrofluazide), kháng sinh (penicillin, cephalosporin, azithromycin, erythromycin và doxycycline), thuốc chẹn thụ thể H2 (ranitidine, cimetidine), chẹn beta (propranolol), các xanthine (theophylline), thuốc giống giao cảm (pseudoephedrine), chế phẩm thuốc phiện (codeine), corticosteroids, thuốc giãn phế quản dạng hít, và thuốc giảm đau (aspirin, ibuprofen và paracetamol). Không thấy có sự thay đổi nào về phản ứng phụ hoặc tần suất xuất hiện các phản ứng phụ khi dùng Tamiflu chung với các thuốc này.

2.5. Sử dụng ở các đối tượng đặc biệt

2.5.1. Phụ nữ có thai

Những nghiên cứu về tác động của thuốc lên sự sinh sản ở động vật, được tiến hành trên chuột và thỏ, không ghi nhận hiện tượng quái thai nào. Những nghiên cứu về khả năng sinh sản và độc tính sinh sản đã được tiến hành trên chuột. Không thấy có bằng chứng về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng sinh sản ở tất cả các liều oseltamivir được nghiên cứu. Ở chuột và thỏ, người ta thấy nồng độ của thuốc ở phôi thai khoảng 15-20% nồng độ thuốc của thú mẹ.

Không có các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng được tiến hành về việc sử dụng oseltamivir ở phụ nữ mang thai, tuy nhiên có bằng chứng từ các báo cáo sau khi lưu hành thuộc và các nghiên cứu quan sát cho thấy lợi ích của phác đồ dùng thuốc hiện nay ở đối tượng bệnh nhân này. Kết quả từ các phân tích dược động học cho thấy sự tiếp xúc thấp hơn với chất chuyển hóa có hoạt tính, tuy nhiên việc điều chỉnh liều không được khuyến cáo cho phụ nữ nữ có thai trong việc điều trị hoặc phòng ngừa bệnh cúm (xem phần 3.2.5 Đặc tính dược động học ở những đối tượng đặc biệt). Những dữ liệu này kết hợp với các nghiên cứu trên động vật không cho thấy những tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với thai kỳ, sự phát triển phôi thai hoặc sau khi sinh (xem mục 3.3 An toàn tiền lâm sàng). Phụ có thai có thể uống Tamiflu, sau khi cân nhắc thông Phụ nữ tin an toàn sẵn có, khả năng gây bệnh của chủng vi rút cúm hiện hành và thể trạng của người phụ nữ có thai.

2.5.2. Bà mẹ cho con bú

Ở chuột cho con bú, oseltamivir và chất chuyển hoá có hoạt tính được bài tiết vào trong sữa. Có rất ít thông tin về trẻ em được nuôi bằng sữa của mẹ đang dùng oseltamivir và về sự bài tiết của oseltamivir vào sữa mẹ. Các dữ liệu hạn chế đã chỉ ra rằng oseltamivir và chất chuyên hoá có hoạt tính của nó đã được tìm thấy trọng sữa mẹ, nhưng ở nồng độ thấp, dưới mức đạt được ở liều điều trị cho trẻ em. Sau khi cân nhắc thông tin này, tình gây bệnh của chủng vì rút cúm hiện hành và tình trạng sức khoẻ của bà mẹ cho con bú, có thể xem xét đến việc sử dụng oseltamivir.

2.5.3. Sử dụng ở trẻ em

Xem mục 2.2.1 Những hướng dẫn liều dùng đặc biệt và 3.2.5 Đặc tính dược động học ở những đối tượng đặc biệt.

2.5.4. Sử dụng ở người lớn tuổi

Xem mục 2.2.1 Những hướng dẫn liều dùng đặc biệt và 3.2.5 Đặc tính dược động học ở những đối tượng đặc biệt.

2.5.5. Suy thận

Xem mục 2.2.1 Những hướng dẫn liều dùng đặc biệt và 3.2.5 Đặc tỉnh dược động học ở những đối tượng đặc biệt.

2.5.6 Suy gan

Xem mục 2.2.1. Những hướng dẫn liều dùng đặc biệt và 3.2.5 Đặc tính dược động học ở những đối tượng đặc biệt.

2.6. Các tác dụng không mong muốn

Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tóm tắt thông tin an toàn

Thông tin an toàn chung của Tamiflu được dựa trên dữ liệu từ hơn 6049 bệnh nhân người lớn/thanh thiếu niên và 1473 bệnh nhân trẻ em bị cúm được điều trị bằng Tamiflu hoặc giả dược, và dựa trên dữ liệu từ hơn 3990 bệnh nhân người lớn/thanh thiếu niên và 253 bệnh nhân trẻ em được dùng Tamiflu hoặc dùng giả được không dùng thuốc để dự phòng cúm trong các thử nghiệm lâm sàng. Thêm vào đó, 475 bệnh nhân suy giảm miễn dịch (bao gồm 18 trẻ em, trong đó 10 trẻ dùng Tamiflu và 8 trẻ dùng giả được) dùng Tamiflu hoặc giả dược để dự phòng cúm.

Trong các nghiên cứu điều trị ở người lớn/thanh thiếu niên, các tác dụng không mong muốn hay được báo cáo nhất là buồn nôn và nôn, và trong các nghiên cứu dự phòng ở người lớn/thanh thiếu niên, các tác dụng không mong muốn hay được báo cáo nhất là buồn nôn. Phần lớn các tác dụng không mong muốn này được báo cáo chỉ xuất hiện một lần, xảy ra trong ngày điều trị đầu tiên hoặc thứ hai và tự hết trong vòng 1-2 ngày sau đó. Ở không mong muốn hay được báo cáo nhất là nôn ói. Ở phần lớn bệnh nhân, những phản ứng này không dẫn đến ngừng sử dụng Tamiflu trẻ em, tác dụng

Các phản ứng phụ nghiêm trọng sau đây rất ít khi được báo cáo kế từ khi oseltamivir được lưu hành trên thị trường: phản ứng phản vệ và phản ứng dạng phản vệ, rối loạn gan (viêm gan bùng phát, rối loạn chức năng gan và vàng da), phù thần kinh mạch, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc, xuất huyết tiêu hóa và rối loạn tâm thần kinh. (Về rối loạn tâm thần kinh, xem phân Cảnh báo đặc biệt và thận trọng để sử dụng.)

Bảng tác dụng không mong muốn

Những tác dụng không mong muốn đã được trình bày ở bảng dưới đây được chia làm các mức sau: Rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥ 1/100 đến < 1/10), không phổ biến (≥ 1/1,000 đến < 1/100), < hiếm (≥ 1/10,000 đến < 1/1,000), và rất hiếm (< 1/10,000). Các tác dụng không mong muốn đã được phân loại vào các mức tương ứng trong bảng dựa vào các phân tích gộp từ nghiên cứu lâm sàng.

Điều trị và dự phòng cúm ở người lớn và thanh thiếu niên Trong các nghiên cứu điều trị và dự phòng ở người lớn/thanh thiếu niên, các tác dụng không mong muốn xuất hiện thường xuyên nhất ở liều khuyến cáo (75 mg, ngày 2 lần, trong 5 ngày để điều trị và 75 mg ngày một lần, có thể kéo dài đến 6 tuần đề dự phòng) được nêu trong bảng 1.

Các thông tin về tính an toàn được báo cáo ở các đối tượng uống Tamiflu với liều khuyế khuyến cáo để dự phòng (75 mg ngày một lần có thể kéo dài đến 6 tuần) cũng tương tự như những gì thấy được ở các nghiên cứu điều trị, cho dù thời gian sử dụng thuốc trong các nghiên cứu dự phòng kéo dài hơn.

Bảng 1: Các tác dụng không mong muốn trong các nghiên cứu sử dụng Tamiflu trong điều trị và dự phòng cúm ở người lớn và thanh thiếu niên hoặc quan sát thấy sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường

Điều trị và dự phòng cúm ở trẻ em

Tổng số 1473 trẻ em (bao gồm cả trẻ em khoẻ mạnh từ 1-12 tuổi và các trẻ bị hen từ 6 – 12 tuổi) đã tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng dùng oseltamivir để điều trị cúm. Trong đó, 851 trẻ em được điều trị bằng huyền dịch oseltamivir. 158 trẻ được uống Tamiflu với liều khuyến cáo ngày một lần một ngày trong một nghiên cứu dự phòng tại nhà sau phơi nhiễm cúm (n=99), trong một nghiên cứu dự phòng theo mùa cho trẻ em trong 6 tuần (n=49), và trong một nghiên cứu dự phòng theo mùa cho trẻ em bị suy giảm miễn dịch trọng 12 tuần (n=10). Bảng 2 liệt kê các tác dụng không mong muốn thường được báo cáo nhất trong các thử nghiệm lâm sàng trên trẻ em.

Bảng 2: Các tác dụng không mong muốn khi sử dụng Tamiflu trong điều điều trị và dự phòng cúm ở trẻ 2 em (liều dựa vào tuổi cân nặng (30 mg đến 75 mg, ngày một lần))

Mô tả các tác dụng không mong muốn

Rối loạn tâm thần và rối loạn hệ thần kinh

Cúm có thể liên quan đến nhiều triệu chứng thần kinh và triệu chứng hành vi, có thể bao gồm các triệu chứng như ảo giác, mê sảng, và hành vi bất thường, trong một 1 số trường hợp dẫn đến tử vong. Những triệu chứng này có thể xảy ra khi bị viêm não hoặc bệnh não nhưng có thể xảy ra mà không có bệnh nghiêm trọng rõ ràng. Ở bệnh nhân cúm dùng thuốc Tamiflu, đã có các báo cáo sau khi lưu hành ra thị trường về co giật và mê sàng (bao gồm (bao gồm các triệu chứng như thay đổi mức độ ý thức, sự nhầm lẫn, bất thường hành vi, hoang tưởng, ảo giác, kích động, lo âu, những cơn ác mộng), trong một vài trường hợp dẫn đến tự gây thương tích hoặc tử vong. Những trường hợp này đã được báo cáo chủ yếu ở những bệnh nhân trẻ em và vị thành niên và thượng có khởi phát đột ngột và thuyên giảm nhanh chóng. Chưa biết vai trò của Tamiflu đối với các tác dụng không mong muốn này. Những biến cố tâm thần kinh này cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị cúm mà không uông Tamiflu.

Rối loạn gan-mật

Rối loạn hệ gan-mật, bao gồm cả viêm gan và tăng men gan ở những bệnh nhân có triệu chứng giống cúm. Những trường hợp này bao gồm viêm gan bùng phát gây tử vong / suy gan.

Đối tượng đặc biệt khác

Trẻ em (trẻ nhỏ dưới một tuổi)

Trong hai nghiên cứu để mô tả dược động học, dược lực học và hồ sơ an toàn của điều trị oseltamivir ở 135 trẻ em nhiễm cúm nhỏ hơn một tuổi, hồ sơ an toàn tương tự giữa các nhóm tuổi với các tác dụng không mong muốn thường được báo cáo nhất là nôn mửa, tiêu chảy và hăm tã. Hiện chưa có đầy đủ dữ liệu cho trẻ sơ sinh ít hơn 36 tuần tuổi.

Thông tin an toàn có sẵn khi dùng oseltamivir điều trị cúm ở trẻ dưới một năm tuổi từ các nghiên cứu quan sát tiến cứu và hồi cứu (bao gồm hơn 2,400 trẻ sơ sinh ở độ tuổi này), nghiên cứu cơ sở dữ liệu dịch tễ học và các báo cáo sau khi lưu hành thuốc ra thị trường cho thấy hồ sơ an toàn ở trẻ dưới một năm tuổi cũng tương tự ở trẻ em từ một năm tuổi trở lên.

Người cao tuổi và bệnh nhân bệnh tim và / hoặc các bệnh đường hô hấp mạn tính

Dân số bao gồm trong nghiên cứu điều trị cúm bao gồm người lớn thanh thiếu niên khỏe mạnh và bệnh nhân "nguy cơ (bệnh nhân có nguy cơ cao cao bị các biến chứng liên quan đến cúm, ví dụ như những người lớn tuổi và à những bệnh nhân có bệnh tim hoặc bệnh hô hấp mạn tính). Nhìn chung, hồ sơ an toàn ở những bệnh nhân "nguy cơ là tương tự như ở người lớn / thanh thiếu niên khỏe mạnh.

Đối tượng suy giảm miễn dịch

Trong một nghiên cứu dự phòng 12 tuần ở 475 đối tượng suy giảm miễn dịch, trong đó có 18 trẻ em từ 1 đến 12 tuổi, hồ sơ an toàn ở 238 đối tượng dùng Tamiflu tương tự với hồ sơ an toàn được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị dự phòng với Tamiflu.

Trẻ em trước đây đã từng bị hơn phế quản

Nhìn chung, hồ sơ các tác dụng không mong muốn ở trẻ bị hen phế quân từ trước là tương tự như của trẻ em khỏe mạnh khác.

Báo cáo về các tác dụng không mong muốn bị nghi ngờ. Báo cáo các tác dụng không mong muốn 1 bị nghi ngờ sau khi thuốc được cấp phép lưu hành là rất quan trọng. Việc này giúp theo đổi liên tục sự cân bằng về lợi ích nguy cơ của thuốc.

2.7 Quá liều

Các báo cáo về tình trạng quá liều khi dùng Tamiflu đã được thu thập từ các thử nghiệm lâm sàng và trong suốt quá trình lưu hành. Trong phần lớn các trường hợp quá liều được báo cáo, không có tác dụng bất lợi nào được ghi nhận.

Các biến cố bất lợi đã được báo cáo do dùng quá liều tương tự như việc sử dụng thuốc Tamiflu trong điều trị bình thường, được mô tả trong phần 2.6 Các tác dụng bất lợi.

3. CÁC ĐẶC TÍNH VÀ HIỆU QUẢ DƯỢC HỌC

3.1. Các đặc tính dược lực học

3.1.1. Cơ chế tác dụng

Oseltamivir phosphate là tiền chất của oseltamivir carboxylate (OC), một chất ức chế chọn lọc và có hiệu quả men neuraminidase của vi rút cúm A và B. Men này có vai trò quan trọng tiên quyết cho việc giải phóng các phần vi rút mới được tạo thành từ các tế bào bị nhiễm, và do đó làm lan nhanh quá trình nhiễm vi rút. Cũng có thể thấy rằng neuraminidase có thể đóng vai trò trong việc giúp vi rút xâm nhập vào những tế bào lành.

Oseltamivir carboxylate ức chế men neuraminidase của vi rút cúm cả 2 type A và B. Nồng độ OC cần thiết để ức chế 50% hoạt tỉnh men (IC) ở giới hạn nanomol thấp. OC vừa ức chế sự lây nhiễm và sao chép của vi rút cúm in-vitro, vừa ức chế sự sao chép và tính gây bệnh của vi rút cúm in-vivo.

3.1.2. Các nghiên cứu lâm sàng hiệu quả

Hiệu quả lâm sàng của Tamiflu đã được chứng minh qua các nghiên cứu nhiễm vi rút thực nghiệm ở người và qua các nghiên cứu pha III của quá trình nhiễm tự nhiên vi rút cúm.

Trong các nghiên cứu trên thì việc điều trị bằng Tamiflu không làm suy yêu đáp ứng sinh kháng thể dịch thể bình thường chống lại quá trình nhiễm. Đáp ứng sinh kháng thể với vaccine bất hoạt khó có thể bị ảnh hưởng khi dùng Tamiflu.

Các thử nghiệm ở các trường hợp mắc cúm tự nhiên

Trong các thử nghiệm lâm sàng pha III, được tiến hành vào mùa cúm Bắc Bán cầu năm 1997-1998, những bệnh nhân được điều trị Tamiflu trong vòng 40 giờ sau khi có các triệu chứng đầu tiên. Trong những nghiên cứu này, 97% bệnh nhân bị nhiễm vi rút cúm A và 3% nhiễm vi rút cúm B. Điều trị với Tamiflu làm giảm đáng kể thời gian biểu hiện các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của cúm tới 32 giờ. Mức độ nặng của bệnh cũng giảm khoảng hoảng 38% ở nhóm những bệnh nhân bị cúm được điều trị với Tamiflu, khi so sánh với nhóm dùng giả dược. Hơn nữa, Tamiflu làm giảm khoảng 50% tỉ lệ các biến chứng có liên quan đến cúm mà được điều trị kháng sinh ở những người trẻ khoẻ mạnh. Những biến chứng này gồm viêm phế quản, viêm phổi, viêm xoang và viêm tai giữa. Các thử nghiệm lâm sàng pha III này cho thấy những bằng chứng rõ rệt về hiệu quả trên các tiêu chí phụ có liên quan đến hoạt tính kháng vi rút dưới dạng giảm cả thời gian phát tán của vi rút và cả việc giảm nồng độ hiệu giá của vi rút.

Các dữ liệu thu được từ một nghiên cứu điều trị ở đối tượng người lớn tuổi cho thấy dùng Tamiflu 75mg, 2 lần mỗi ngày, trong 5 ngày có thể làm giảm thời gian trung bình của bệnh về mặt lâm sàng, tương tự như kết quả thu được từ những nghiên cứu điều trị ở những người trẻ tuổi. Trong một nghiên cứu riêng biệt, những bệnh nhân trên 13 tuổi bị cúm có kèm theo bệnh tim và/ hoặc bệnh phổi mãn tính đã được điều trị cùng một chế độ hoặc là Tamiflu, hoặc là giả dược. Không có sự khác biệt về thời gian trung bình đến khi giảm toàn bộ các triệu chứng được ghi nhận giữa nhóm dùng Tamiflu và nhóm dùng giả dược, tuy nhiên, thời gian bị sốt giảm xuống khoảng một ngày ở nhóm dùng Tamiflu. Tỷ lệ bệnh nhân có vì rút phát tán ở ngày thứ 2 và thứ 4 cũng giảm đáng kể nếu được điều trị tích cực. Về mặt an toàn thì không có sự khác nhau giữa nhóm đối tượng có nguy cơ cao và nhóm đối tượng bình thường.

Điều trị bệnh cúm ở trẻ em

Một thử nghiệm điều trị mù đôi có kiểm chứng với giả được đã được tiến hành ở trẻ em, từ 1 đến 12 tuổi (tuổi trung bình là 5,3), những bé này có sốt (>100°F / 37,8°C) công với một triệu chứng về hô hấp (ho hoặc số mũi), khi đang có sự hiện diện của vi rút cúm trong cộng đồng. Trong nghiên cứu này, 67% bệnh nhi nhiễm vi rút cúm type A và 33% nhiễm vi rút cúm type B.

Điều trị bằng Tamiflu, bắt đầu trong vòng 48 giờ khi có triệu chứng đầu tiên, đã làm giảm đáng kể thời gian bệnh khoảng 35,8 giờ so với giá được. Thời gian bệnh được xác định là thời gian cho đến lúc giảm các triệu chứng ho, sung huyết mũi, hết sốt và trở về tình trạng sức khóc và hoạt động bình h thường. thường. Tỷ Tỷ lệ bệnh nhân bị viêm tai giữa cấp giảm khoảng 40% ở những bệ được điều trị bằng Tamiflu so với dùng giả được. Những bé được điều trị bảng Tamiflu cũng trở về tình trạng sức khoẻ và hoạt động bình thường sớm hơn khoảng hai ngày so với những bẻ được dùng giả dược.

Một nghiên cứu thứ hai đã hoàn tất ở 334 bé bị hen phế quản từ 6 đến 12 tuổi, trong đó 53,6% có vi rút cúm dương tính. Ở nhóm được điều trị bằng oseltamivir, thời gian bệnh trung bình không được giảm đáng kể. Vào ngày thứ 6 (ngày điều trị cuối cùng), FEV, tăng khoảng 10,8% ở nhóm được điều trị bằng oseltamivir, trong khi ở nhóm dùng giả được chỉ tăng 4,7% (p=0,0148).

Các thử nghiệm phòng bệnh cúm

Phòng bệnh cảm ở người lớn và thanh thiếu niên.

Tính hiệu quả của Tamiflu trong việc phòng bệnh cúm A và B mắc phải tự nhiên, đã được chứng minh trong ba nghiên cứu pha III riêng biệt.

Trong một thử nghiệm pha III ở người lớn và thanh thiếu niên tiếp xúc với người bị cúm sống trong cùng một nhà, Tamiflu được bắt đầu dùng trong vòng 2 ngày từ khi những đối tượng này có triệu chứng cảm đầu tiên và dùng liên tục trong 7 ngày, đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc cúm do tiếp tiếp xúc khoảng 92%.

Trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược được tiến hành ở những người trưởng thành khỏe mạnh chưa được tiêm chủng, tuổi từ 18-65, Tamiflu làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh củm có biểu hiện lâm sảng khoảng 76%, trong suốt thời gian có dịch cúm tại cộng đồng. Những đối tượng trong nghiên cứu này đã dùng Tamiflu trong 42 ngày.

Trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược ở những người già sống trong nhà dưỡng lão, 80% trong số họ được tiêm chủng vào mùa cúm khi nghiên cứu này được tiến hành, Tamiflu làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh cúm có biểu hiện lâm sàng khoảng 92%. Cũng trong nghiên cứu này, Tamiflu làm giảm đáng kế tỷ lệ viêm phế quản, viêm phổi và viêm xoang có liên quan đến bệnh cúm khoảng 86%. Những đối tượng trong nghiên cứu này đã dùng Tamiflu trong 42 ngày.

Trong cả ba thử nghiệm lâm sàng trên, khoảng 1% số đối tượng, dùng Tamiflu đề phòng cúm đã bị cúm trong quá trình dùng thuốc.

Trong các thử nghiệm lâm sàng pha III này, Tamiflu cũng làm giảm đáng kể tỷ lệ phát tán vi rút và ngăn chặn sự lan truyền vi rút trong gia đình một cách thành công.

Phòng bệnh cúm ở trẻ em

Tính hiệu quả của Tamiflu trong việc ngăn ngừa bệnh cúm mắc phải tự nhiên đã được chứng minh trong một nghiên cứu phòng bệnh cúm sau khi tiếp xúc với nguồn nhiễm. Nghiên cứu này được tiến hành tại nhà và gồm những bé từ 1 đến 12 tuổi, cả những trường hợp chỉ điểm lẫn những trường hợp tiếp xúc trong gia đình. Thông số chính để đánh giá tính hiệu quả của thuốc trong nghiên cứu này là tỷ lệ mắc bệnh cúm trên lâm sàng có kết quả xét nghiệm dương tính với vị rút. Trong nghiên cứu này, Tamiflu dạng huyền dịch uống với liều từ 30mg đến 75mg, mỗi ngày một lần, trong 10 ngày đã được dùng cho những bé chưa bị phát tán vi rút lúc ban đầu, cho thấy đã làm giảm tỷ lệ mắc bệnh cúm có biểu hiện lâm sàng xác nhận bằng xét nghiệm dương tính với vi rút từ 21% (15/70) ở nhóm trẻ không được điều trị dự phòng so với 4% (2/47) ở nhóm trẻ được điều trị dự phòng.

Phòng bệnh cúm ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch

Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả được được tiến hành để dự phòng bệnh cúm theo mùa ở 475 đối tượng suy giảm miễn dịch, trong đó có 18 trẻ em từ 1 – 12 tuổi. Người ta đánh giá bệnh cúm có biểu hiện lâm sàng được xác nhận bằng xét nghiệm, theo định nghĩa là dương tính với phản ứng RT-PCR kèm theo thân nhiệt đo ở miệng >99,0°F/37,2°C kèm theo ho và/hoặc số mũi, tất cả được ghi lại trong vòng 24 giờ. Trong số các đối tượng chưa phát tán vị rút lúc ban đầu, Tamiflu làm giảm tỷ lệ mắc phải bệnh cúm có biểu hiện lâm sáng được xác nhận bằng xét nghiệm từ 3% (7/231) trong nhóm không được điều trị dự phòng xuống còn 0,4% (1/232) trong nhóm được điều trị dự phòng.

Sự đề kháng của vi rút

Sự giảm nhạy cảm của men neuraminidase của vi rút

Các nghiên cứu lâm lâm sàng: Nguy cơ xuất hiện các chủng vi rút cúm với tính nhạy cảm giảm hay đề kháng oseltamivir đã được nghiên cứu kỹ trong các nghiên cứu lâm sàng do Roche tài trợ. Nhìn chung, các bệnh nhân mang vi rút kháng oseltamivir chỉ cho thấy đề kháng thoáng qua và không có diễn tiến xấu về triệu chứng. Ở một số bệnh nhân nhi, đã phát hiện thấy virus kháng oseltamivir trong một thời gian dài so với bệnh nhân mang vi rút nhạy với oseltamivir; tuy nhiên những bệnh nhân này cho thấy không có sự kéo dài của các triệu chứng cúm.

* Toàn bộ các kiểu gen không được thực hiện trong tất cả các nghiên cứu.

Các nghiên cứu lâm sàng được tiến hành cho đến nay trong việc phòng bệnh cúm sau tiếp xúc (7 ngày), sau tiếp xúc trong gia đình (10 ngày) và phòng bệnh cúm theo mùa (42 ngày) không cho thây có bằng chứng nào về sự kháng thuốc liên quan đến việc sử dụng, Tamiflu ở ở những bệnh nhân có khả năng miễn dịch tốt. Không thấy có sự kháng thuốc nào trong một nghiên cứu dự phòng 12 tuần ở những đối tượng suy giảm miễn dịch.

Các dữ liệu lâm sàng và theo dõi: Các chủng đột biến tự nhiên giảm nhạy cảm với oseltamivir in vitro đã được phát hiện ở vi rút cúm A và cúm B phân lập từ bệnh nhân chưa từng uống oseltamivir. Ví dụ, năm 2008 đề kháng oseltamivir do sự thay thế H275Y đã được tìm thấy ở > 99% các mẫu phân lập cúm H1N1 lưu hành ở châu Âu năm 2008, trong khi cúm H1N1 năm 2009 (“cúm lợn”) gần như đều nhạy cảm hoàn toàn với oseltamivir. Các chủng đề kháng cũng được phân lập từ cả những bệnh nhân có miễn dịch tốt lẫn những bệnh nhân suy giảm miễn dịch được điều trị bằng oseltamivir. Sự nhạy cảm với oseltamivir và tỉ lệ mắc các vi rút đề kháng dường như thay đổi theo mùa cũng như theo địa lý. Cũng đã có báo cáo về sự đề kháng oseltamivir khi điều trị lẫn khi dự phỏng ở những bệnh nhân bị cúm trong dịch cúm H1N1.

Tỷ lệ xuất hiện đề kháng có thể cao hơn ở những nhóm tuổi nhỏ nhất, và trong nhóm các bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Các vi rút đề kháng oseltamivir phân lập được từ các bệnh nhân điều trị bằng oseltamivir và các chủng vi rút cúm kháng oseltamivir chọn lọc trong phòng thí nghiệm đều cho thấy có mang đột biến ở các neuraminidase NĨ và N2, Các đột biến kháng thuốc có xu hướng đặc trưng theo phân nhóm vi rút.

Các bác sỹ nên cân nhắc thông tin hiện có về các dạng nhạy cảm với thuộc của vi rút cúm cho từng mùa trước khi quyết định dùng Tamiflu hay không (để có thông tin mới nhất, xin xem trên website của WHO và/hoặc chính quyền sở tại).

3.2. Các đặc tính dược động học

3.2.1. Hấp thu

Oseltamivir được hấp thu nhanh chóng ở đường tiêu hóa sau khi uông oseltamivir phosphate và một phân lớn thuốc được chuyển hóa thành chất có hoạt tính, chủ yếu nhờ men esterase ở gan. Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính có thể đo được trong vòng 30 phút, đạt gần nông độ định 2-3 giờ sau khi dùng thuốc và cao hơn đáng kể (> -20 lần) nồng độ của tiền dược. Có ít nhất 75% lượng thuốc uống vào được tuần hoàn dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính. Nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương tỷ lệ với liều dùng và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn dùng cùng (Xem mục 2.2 Liều lượng và Cách dùng)

3.2.2. Phân bố

Thể tích phân bố trung bình (Vss) của chất chuyển hóa có hoạt tính là khoảng 23 lít ở người.

Gốc có hoạt tính tới được tất cả các vị trí quan trọng bị nhiễm vi rút cúm qua nghiên cứu trên chồn, chuột và thỏ. Trong những nghiên cứu này, người ta đã thấy nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính kháng vi rút tập trung ở phối, dịch rửa phế quản-phế nang, chất nhây ở mũi, tai giữa và khí quản sau khi uống oseltamivir phosphate.

Mức độ gắn kết của chất chuyển hóa có hoạt tính với protein huyết tương ở người là không đáng kể (xấp xỉ 3%). Mức gắn kết của tiền dược với protein huyết tương người là 42%. Với mức này thì chưa đủ đề gây ra các tương tác thuốc có ý nghĩa.

3.2.3. Chuyển hóa

Một lượng lớn oseltamivir phosphate được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính nhờ men esterase, men này khu trú chủ yếu ở gan. Cả oseltamivir lẫn chất chuyển hóa có hoạt tính đều không phải là cơ chất hoặc chất ức chế của các đồng dạng, cytochrome P450 (Xem mục 2.4.2 Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác thuốc)

3.2.4. Thải trừ

Oseltamivir sau khi hấp thu được thải trừ phần lớn (> 90%) bằng cách chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Chất này không bị chuyển hóa bị thải trừ qua nước tiểu. Nồng độ đỉnh của tiếp mà chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương giảm dần với thời gian bán thải từ 6 đến 10 giờ trong đa số trường hợp.

Thuốc có hoạt tính được thải trừ toàn bộ (> 99%) qua thận. Độ thanh thải thận (18,8 lít/giờ) vượt quá mức lọc cầu thận (7,5 lít/giờ) cho thấy thuốc còn được thải trừ tiếp qua ống thận. Dưới 20% liều uống có đánh dấu phóng xạ được thải trừ qua phân.

3.2.5. Đặc tính dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy thận

Sau khi dùng 100mg Tamiflu, 2 lần / ngày, trong thời gian 5 ngày cho những bênh nhân bị suy thận ở các mức độ khác nhau, người ta thấy nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính tỷ lệ nghịch với sự suy giảm chức năng thận.

Điều trị bệnh cúm

Không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine trên 60 ml/phút. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 30-60 ml/phút, cần giảm liều Tamiflu xuống 30 mg uống ngày hai lần, trong 5 ngày. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 10-30 ml/phút, cần giảm liều Tamiflu xuống 30 mg uống ngày một lần, trong 5 ngày. Ở những bệnh nhân đang thẩm phân máu định kỳ, có thể dùng liều khởi đầu 30 mg Tamiflu trước khi bắt đầu thẩm phân máu nêu triệu chứng cúm xuất hiện trọng khoảng thời gian 48 giờ giữa hai lẫn thẩm phân máu. Để nồng độ thuốc trong huyết tương được duy trì trong khoảng trị liệu, nên dùng một liều 30 mg Tamiflu sau mỗi chu trình thâm phân máu. Đối với thẩm phân phúc mạc, một liều 30 mg Tamiflu trước khi bắt đầu thẩm phân máu và bổ sung các liều 30 mg mỗi 7 ngày (Xem mục 3.2.5. Đặc tính Dược động học ở những đối tượng đặc biệt và mục 2.4 Những Cảnh báo và Thận trọng). Dược động học của oseltamivir còn chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân “bệnh thận giai đoạn cuối" (tức là, độ thanh thải creatinin < 10ml/phút) không đang thẩm phân máu. Do đó, không có liều khuyên dùng cho nhóm bệnh nhân này.

Phòng ngừa bệnh cúm

Không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine trên 60 ml/phút. Ở những bệnh nhân có độ thanh thái creatinine từ 30-60 ml/phút, cần giảm liều Tamiflu xuống còn 30 mg uống ngày một lần, trong 5 ngày. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 10-30 ml/phút, cần giảm liều Tamiflu xuống còn 30 mg, cách một ngày uống một lần. Ở những bệnh nhân đang thẩm phân máu định kỳ, có thể dùng liều khởi đầu 30 mg Tamiflu trước khi bắt đầu thẩm phân máu. Để nồng độ thuốc trong huyết tương được duy trì trong khoảng trị liệu, nên dùng một liều 30 mg Tamiflu sau mỗi lần thẩm phân máu xen kẽ. Đối với thẩm phân phúc mạc, nên dùng một liều 30 mg Tamiflu Đối trước khi bắt đầu thẩm phân máu và bỏ sung các liều 30 mg mỗi 7 ngày (Xem mục 3.2.5. Đặc tính Dược động học lung mỹ mà tượng đặc biệt và mục 2.4 Những Cảnh báo và Thận thông được động học của oseltamivir còn chưa được nghiên cứu ở những nhân "bệnh thận giai đoạn cuối (tức là, độ thanh that creatinin - 10ml/phút) không đang thẩm phân màu. Do đó, không có liều khuyên dùng cho nhóm bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy gan

Dựa trên những nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và trên động vật, ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình, gia tăng đáng kẻ nồng độ oseltamivir và chất chuyển hóa có hoạt tính không được ghi nhận và điều này đã được xác định lại trong các nghiên cứu lâm sàng (Xem mục 2.2.1 Những hướng dẫn liều dùng đặc biệt). Độ an toàn và đặc tính được động học ở bệnh nhân suy gan nặng chưa được nghiên cứu.

Người già

Ở người lớn tuổi (từ 65 đến 78 tuổi), nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính ở trạng thái ôn định cao hơn khoảng 25-35% so với người trẻ khi dùng cùng một liều Tamiflu. Thời gian bán thải của thuốc ở người già tương tự như ở người trẻ. Căn cứ vào nồng độ của thuốc và khả năng dung nạp, không cần điều chỉnh liều chơ người già khi được điều trị hoặc phòng ngừa bệnh cúm (Xem mục 2.2.1 Những hướng dẫn liều dùng đặc biệt)

Phụ nữ có thai

Một phân tích gộp dược động học trên dân số chỉ ra rằng với phác đồ liều lượng sử dụng Tamiflu mô tả ở mục 2.2 Liều lượng và cách dùng thì sự tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính ở phụ nữ có thai thấp hơn khi so với phụ nữ không có thai (trung bình 30% ở cả 3 tam cả nguyệt). Tuy sự hấp thu dự đoán thấp hơn nhưng vẫn duy trì nồng độ cao hơn nồng độ ức chế (giá trị IC95) và ở ngưỡng điều trị một loạt các chủng vi rút cúm. Ngoài ra có bằng chứng từ các nghiên cứu quan sát cho thấy lợi ích của phác đồ dùng thuộc hiện nay ở đối tượng bệnh nhân này. Vì vậy việc chỉnh liều không được khuyến cáo cho phụ nữ có thai khi điều trị hoặc phòng ngừa bệnh cúm (xem phần 3.2.5 Đặc tính dược lực học ở những đôi tượng đặc biệt).

Trẻ em từ 1 tuổi

Dược động học của Tạmiflu đã được đánh giá trong một nghiên cứu dược động học liều đơn ở trẻ em từ 1 đến 16 tuổi. Dược động học đa liều cũng đã được nghiên cứu ở một số ít trẻ từ 3 đến 12 tuổi trong một thử nghiệm lâm sàng. Trẻ nhỏ tuổi có mức độ thải trừ các chất chuyển hóa có hoạt tính nhanh hơn so với người lớn, làm cho nồng độ thuốc trở nên thấp hơn nếu xét theo liều được cho tính bằng mg/kg. Liêu 2mg/kg và các liêu 30mg và 45mg khỉ dùng cho trẻ em theo khuyến cáo ở mục 2.2 cho nồng độ tác dụng của oseltamivir carboxylate tương tự với nồng độ đạt được ở người lớn dùng liều đơn viên nang 75mg (xấp xỉ 1mg/kg). Dược động học của oseltamivir ở trẻ em trên 12 tuổi tương tự như ở người lớn.

Trẻ em dưới 1 tuổi

Dược lực học, dược động học và tính an toàn của Tamiflu đã được đánh giá ở hai nghiên cứu nhãn mở ở các trẻ em dưới một tuổi bị nhiễm cúm (n=124). Tỷ lệ thanh thải của chất chuyển hóa có hoạt tính, được điều chỉnh theo cân nặng, sụt giảm với ở các trẻ dưới 1 năm tuổi. Sự tiếp xúc với chất chuyển hóa cũng biến đổi nhiều hơn ở các trẻ em nhỏ tuổi. Các dữ liệu hiện có cho thấy sau khi uống liều 3 mg/kg ở trẻ 0-12 tháng tuổi nồng độ tiền chất và chất chuyển hóa được dự đoán là có hiệu quả điều trị và tính an toàn tương đương như ở trẻ lớn hơn và người lớn uống liều được phê chuẩn. Các tác dụng không mong muốn được báo cáo phù hợp với những thông tin về an toàn đã thiết lập ở trẻ lớn hơn.

3.3. Tính an toàn tiền lâm sàng

Những dữ liệu tiền lâm sàng không cho thấy mối nguy hiểm đặc biệt nào của thuốc cho người dựa trên các nghiên cứu thông thường về dược học an toàn, độc tỉnh liều lặp lại và độc tỉnh trên gen.

3.3.1. Tính sinh ung thư

Ba nghiên cứu về khả năng gây ung thư (các nghiên cứu hai năm ở chuột nhất và chuột lớn với oseltamivir, và thử nghiệm sáu tháng về trao đổi gen Tg:AC ở chuột nhắt được tiến hành với chất chuyển hóa có hoạt tính) cho kết quả âm tính.

3.3.2. Tính gây đột biến

Oseltamivir và chất chuyển hóa có hoạt tính cho kết quả âm tính trong lô thứ nghiệm chuẩn gây độc trên gen.

3.3.3. Suy giảm khả năng sinh sản

Nghiên cứu về khả năng sinh sản ở chuột với liều lên tới 1500mg/kg/ngày đã chứng minh không có tác động có hại nào lên cả hai giới.

3.3.4. Tính gây quái thai

Các nghiên cứu về quái thai đã được tiến hành với liều lên tới 1500mg/kg/ngày ở chuột và 500mg/kg/ngày ở thỏ, Không ghi nhận được tác động nào của thuốc lên sự phát triển của phôi thai. Trong các nghiên cứu chu sinh ở chuột, quá trình chuyển dạ kéo dài được ghi nhận ở liều 1500mg/kg/ngày: giới hạn an toàn giữa liều điều trị ở người và liều cao nhất không gây hại (500mg/kg/ngày) ở chuột là gấp 1480 4 lần đôi với oseltamivir và gấp 44 lần đối với chất chuyên hóa có hoạt tính. Nồng độ thuốc ở phôi chuột và phôi thỏ xấp xỉ 15 đến 20% nồng độ ở mẹ.

3.3.5. Đặc tính khác

Ở chuột cho con bú, oseltamivir và chất chuyển hoá có hoạt tính được bài tiết vào trong sữa. Ở người, vẫn chưa biết liệu oseltamivir và chất chuyển hoá có hoạt tính có được bài tiết vào trong sữa mẹ hay không. Thế nhưng từ phép ngoại suy của các dữ liệu ở động vật, có thể dự đoán có khoảng 0,01mg oseltamivir và 0,3mg chất chuyển hoá có hoạt tính được bài tiết vào trong sữa mẹ mỗi ngày.

Khả năng da nhạy cảm với oseltamivir được ghi nhận trong một xét nghiệm “tối đa hóa" ở chuột lang. Sau khi gây kích ứng với dị nguyên những con vật thí nghiệm này, người ta thấy có khoáng 50% con vật được điều trị với với hoạt chất chính đơn thuần có xuất hiện ban đỏ. Sự gây kích ứng có hồi phục ở mắt thỏ cũng đã được phát hiện.

Trong khi liều rất cao oseltamivir phosphat dùng đường uống đã không gây ra một biến cố bất lợi nào ở chuột trưởng thành, thì liều này lại gây độc tính ở chuột con 17 ngày tuổi, kể cả tử vong. Những biến cố bất lợi này đã được ghi nhận với liều 657 mg/kg và cao hơn, ở liều 500 mg/kg, không có biến cố bất lợi nào được ghi nhận, kể cả khi điều trị lâu dài (chuột 7 đến 21 ngày tuổi dùng liều 500 mg/kg/ngày).

4. CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC HỌC

4.1. Bảo quản

Viên nang: Hạn dùng 48 tháng. Không bảo quản thuốc ở nhiệt độ trên 30°C.

Bột pha huyền dịch uống: Không bảo quản thuốc ở nhiệt độ trên 25°C

Huyền dịch đã được pha: bảo quản thuốc ở nhiệt độ phòng (không quá 25°C) trong 10 ngày hay trong ngăn mát tủ lạnh (2°C -8°C) trong 17 ngày.

4.2. Hướng dẫn đặc biệt cho việc sử dụng, hủy bỏ thuốc

Huỷ bỏ thuốc không sử dụng hết hạn

Cần hạn chế việc thải bỏ dược phẩm ra môi trường. Không thải bỏ dược phẩm qua hệ thống nước thải và tránh vứt bỏ vào rác thải sinh hoạt. Hãy sử dụng “hệ thống thu gom” ở địa phương, nếu có.

Tương kị

Không áp dụng

Độ ổn định

Không nên sử dụng thuốc sau ngày hết hạn được ghi ở vỏ hộp.

Cách sử dụng và hủy bỏ

Chuẩn bị bột Tamiflu cho dạng huyền dịch uống (6 mg/mL) Bột Tamiflu cho dạng huyền dịch uống nên được pha bởi dược sĩ trước khi đưa cho bệnh nhân (Xem mục 2.2 Liều lượng và Cách dùng):

1. Vỗ vào lọ thuốc đóng kín vài lần để thuốc tơi ra.

2. Đong 55 ml nước. Sử dụng cốc lường nước (được cung cấp sẵn) và đong nước đến mức đã chỉ định.

3. Đổ 55 ml nước vào lọ thuốc để pha thuốc và lắc kỹ lọ thuốc đã được đóng kín trong 15 giây.

4. Mở nắp lọ thuốc (loại bảo vệ không cho trẻ mở) và ẩn bộ phận tiếp hợp vào cổ lọ thuốc.

5. Đóng nắp bảo vệ lọ thuốc lại thật chặt. Điều này giúp cố định đúng chỗ bộ phận tiếp hợp ở lọ thuốc và khả năng bảo vệ của nắp lọ thuốc.

Tờ hướng dẫn sử dụng và ống lấy thuốc sẽ được đưa cho bệnh nhân. Nên viết ngày hết hạn an của huyền dịch đã pha trên nhẫn thuốc.

Pha khẩn cấp hỗn dịch uống từ viên nang Tamiflu (Nồng độ cuối cùng 6 mg/mL).

Dạng hỗn dịch của Tamiflu (6 mg/mL) được ưa chuộng cho các bệnh 1 nhân nhâ trẻ em và người lớn 1 gặp gặp khó khăn trong việc nuốt các viên nang hoặc cần dùng liều thấp hơn. Trong trường hợp Tamiflu dạng hỗn dịch không có sẵn, dược sĩ có thể pha hỗn dịch (6 mg/mL) từ viên nang Tamiflu.

Pha chế hỗn dịch tại nhà thuốc (6 mg/mL)

Quy trình sau đây mô tả việc pha chế một dung dịch 6 mg/ml tại nhà thuốc sẽ cung cấp đủ liều thuốc cho 1 bệnh nhân dùng trong đợt điều trị 5 ngày.

Dược sỹ có thể pha chế một huyền dịch (6 mg/ml) từ viên nang Tamiflu 30 mg, 45 mg hoặc 75 mg và nước có chứa 0,05% sodium benzoate được thêm vào để bảo quản.

Trước tiên, tính tổng thể tích cần pha chế và đưa cho từng bệnh nhân. Tổng thể tích cần thiết được xác định bằng cân nặng của bệnh nhân dựa theo khuyến cáo trong bảng dưới đây:

Thể tích huyền dịch (6 mg/ml) cần pha chế tại hiệu thuốc cho một đợt điều trị 5 ngày dựa trên cân nặng của bệnh nhân:

Thứ hai, xác định số lượng viên nang và lượng dung môi (nước chứa 0,05% sodium benzoate để bảo quản) cần thiết để pha chế tổng thể tích (được tính theo bảng trên: 25mL, 30 ml, 50 ml, 75 mL, 100 mL, hoặc 125 mL) của huyền dịch (6 mg/ml) như được nêu trong bảng sau:

Số lượng viên nang và lượng dung môi cần thiết để pha chế tổng thể tích huyền dịch (6 mg/ml)

* Không có số lượng thích hợp viên nang này để có được nồng độ yêu cầu; do đó, hãy sửdụng viên nang có hàm lượng khác để thay thế.

Thứ ba, tuân theo quy trình dưới đây để pha trộn huyền dịch (6 mg/ml) từ viên nang Tamiflu:

1. Chuyển toàn bộ lượng thuốc có trong số lượng viên nang yêu câu vào chai và thêm lượng dung dịch sodium benzoate theo yêu cầu (Bảng trên)

2. Đậy nắp chai và lắc trong hai phút.

3. Dán nhãn phụ lên chai ghi rõ “Lắc nhẹ trước khi dùng”

4. Hướng dẫn cha mẹ hoặc người chăm sóc bỏ đi bất kỳ dung dịch nào còn thừa sau khi bệnh nhân đã hoàn thành đợt điều trị.

5. Dán nhãn ghi hạn dùng thích hợp tuỳ theo điều kiện bảo quản (xem dưới đây).

Bảo quản huyền dịch thuốc (6 mg/ml) pha chế ở nhà thuốc:

Điều kiện bảo quản ở nhiệt độ phòng: Ổn định trong 3 tuần (21 ngày) khi được bảo quản ở nhiệt độ phòng “không quá 25°C".

Điều kiện bảo quản lạnh: Ôn định trong 6 tuần khi được bảo quản ở nhiệt độ từ 2°C đến 8°C.

Dản nhân của nhà thuốc trên chai ghi rõ tên bệnh nhân, hưỡng dẫn sử dụng, ngày hết hạn, tên thuốc và bất kỳ thông tin bắt buộc nào khác theo quy định về dược phẩm của địa phương.

Liều hỗn dịch pha chế tại nhà thuốc (6 mg/mL)

Tham khảo Phần 2.2 Liều lượng và cách dùng để có chỉ dẫn liều dùng đầy đủ

Liều thuốc phù hợp sẽ được người chăm sóc trộn với lượng tương tự đồ uống ngọt, như nước đường, si rô socholate, si rô anh đào, kem phủ bánh (như caramel hoặc sốt kem bơ) để che dấu vị đăng.

Chia liều huyền dịch này bằng xy lanh có vạch lường thuốc uống để đong những lượng huyền dịch nhỏ.

4.3. Tiêu chuẩn chất lượng

Tiêu chuẩn cơ sở

4.4. Đóng gói

Viên nang 30 mg. Hộp 1 vỉ chứa 10 viên.

Viên nang 45 mg. Hộp 1 vỉ chứa 10 viên. Viên nang 75 mg. Hộp 1 vỉ chứa 10 viên.

Lưu hành ngày 24 tháng 07 năm 2019

Cơ sở sản xuất:

Delpharm Milano S.r.J., Via Carnevale, 1, 20054 Segrate (MI), Ý. Cơ sở đóng gói và xuất xưởng:

F. Hoffmann-La Roche, Ltd., Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Thụy Sĩ